Προσκληθεὶς τότε εἰς Κωνσταντινούπολιν ἐχειροτονήθη Μητροπολίτης Σμύρνης· κατὰ δὲ τὴν ιδ’ (14ην) Ὀκτωβρίου τοῦ ἔτους ͵αψπε’ (1785) ἐπέστρεψεν εἰς Σμύρνην, τῆς ὁποίας τὴν Ἐκκλησίαν ἐποίμανεν ἐπὶ δώδεκα ἔτη μετ’ ἐξαιρέτου ζήλου καὶ δραστηριότητος. Μεριμνῶν δὲ πρὸ πάντων διὰ τὴν ἀνοικοδόμησιν τῶν κατεστραμμένων Ναῶν τῆς περιοχῆς τῆς Σμύρνης, ἵδρυσε κατ’ ἀρχὰς εἰς δύο χωρία μικροὺς εὐκτηρίους οἴκους ἐπὶ τῇ βάσει προνομίου ἐπιτρέποντος τοῦτο εἰς τοὺς Ἐπισκόπους, τούτους δὲ σὺν τῷ χρόνῳ ἐπηύξησε καὶ κατέστησεν εὐρυχωροτάτους Ναούς. Ἐντὸς δὲ τῆς Σμύρνης ἀνήγειρεν εἰς τὴν θέσιν τοῦ πεπαλαιωμένου Ναοῦ τῆς Ἁγίας Φωτεινῆς λαμπρὸν καὶ μέγαν Μητροπολιτικὸν Ναόν. Ἐφρόντισεν ἐπίσης περὶ τῆς ἱδρύσεως σχολείων καὶ τῆς προστασίας ἀπόρων μαθητῶν καὶ πάντων τῶν ἐχόντων ἀνάγκην, ἐπέτυχε δὲ νὰ ἀπαλλάξῃ τὸν Κλῆρον ἀπὸ τοῦ κεφαλικοῦ φόρου, συμφωνήσας νὰ πληρώνηται ὡρισμένον τι ποσὸν ὑπὸ τοῦ κοινοῦ τῆς πόλεως ὡς κεφαλικὸς φόρος ἁπάντων τῶν Κληρικῶν.

Ἡ τοιαύτη δρᾶσις τοῦ θείου Γρηγορίου προεκάλει τὰς συμπαθείας σύμπαντος τοῦ λαοῦ, ἀλλ’ ὁ μισόκαλος διάβολος φθονῶν προσεπάθησε νὰ σπείρῃ ζιζάνια. Οὕτως, ἐνῷ ποτε ἠγωνίζετο νὰ συμβιβάσῃ Χριστιανούς τινας διαπληκτιζομένους, παρεσύρθη χωρὶς νὰ τὸ ἐννοήσῃ ὑπὲρ τῶν ἐχόντων ἄδικον. Ἀντιληφθεὶς ὅμως μετ’ ὀλίγον τὸ παράπτωμά του προσῆλθεν εἰς τὸν Ναόν, ὡμίλησε περὶ ὁμονοίας καὶ φορῶν τὴν ἀρχιερατικὴν στολήν, τὸ σχῆμα ταπεινός, τὴν καρδίαν συντετριμμένος καὶ τοὺς ὀφθαλμοὺς πλήρης ἔχων δακρύων, ὁμολογεῖ τὸ ἁμάρτημα καὶ προσπίπτει καὶ ζητεῖ παρὰ πάντων συγχώρησιν καὶ οὕτω προέλαβε τὴν ἐναντίον του καταφορὰν τοῦ πληρώματος τῆς Ἐκκλησίας. Ὡς Μητροπολίτης Σμύρνης ὁ ἀοίδιμος Γρηγόριος διετέλεσε μέλος τῆς ἐν Κωνσταντινουπόλει Ἱερᾶς Συνόδου κατὰ τὰ ἔτη ͵αψϟγ’ (1793) καὶ ͵αψϟζ’ (1797), ὅτε καὶ ἐνεκαινίασε τὸν ὑπὸ τοῦ πρίγκηπος Ὑψηλάντου ἀνεγερθέντα εἰς τὴν Ἐμπορικὴν Σχολὴν τῆς Χάλκης Ναὸν τοῦ Ἁγίου Ἰωάννου. Παραιτηθέντος δὲ κατὰ τὸ ἔτος ͵αψϟζ’ (1797) τοῦ ἀειμνήστου Οἰκουμενικοῦ Πατριάρχου Γερασίμου Γ’, ψήφῳ κοινῇ καὶ ἀποφάσει συνοδικῇ ἐξελέγη διάδοχος τούτου ὁ θεῖος Γρηγόριος, πέμπτος τῇ καταριθμήσει καταλεγόμενος, ἀνέλαβε δὲ τὰ Πατριαρχικὰ καθήκοντα κατὰ τὴν ιθ’ (19ην) Ἀπριλίου τοῦ αὐτοῦ ἔτους.